Балансът на чревния микробиом и нашето здраве - научни изследвания

Чревният микробиом се счита за един от ключовите фактори допринасящи за поддържане на нашето здраве. 

С напредването на науката и развитието на молекулярни инструменти и техники сложните взаимодействия възникващи между  нас хората и различните микроорганизми постепенно се дешифрират. 

В наши дни нарушеният баланс на чревния микробиом е свързан с много заболявания включително затлъстяване, диабет тип 2, чернодробна стеатоза,  възпалителни заболявания на червата   (IBD) и няколко вида рак. По този начин се предполага, че са засегнати различни пътища в имунитета, енергията, метаболизма на липидите и   глюкозата.

Как чревните бактерии могат да бъдат свързани със защитата от заболявания?

Като цяло разбирането на сложността и молекулярните аспекти свързващи чревните "добри"  бактерии със здравето e от значение при търсенето на нови терапии, които вече се разработват.

Човешкият микробиом се разглежда като съвкупност от микроби, техните гени и продукти, които колонизират тялото ни от раждането и се пренасят напред в развитието на организма. Въпреки, че всички части на тялото са колонизирани най-високият брой микроби се намира в червата, което е проучено задълбочено. 

При здрави хора микроорганизмите в устната кухина и слюнката съдържат милиони микроби, които се поглъщат ежедневно с храната, но тяхната устойчивост в червата е възпрепятствана от много фактори включително киселинността на стомаха, производството на жлъчни киселини, храносмилателни ензими и антимикробни протеини в дванадесетопръстника и извън него. 

Голям брой други основни променливи влияят върху по-нататъшната микробна колонизация надолу по веригата като химични параметри като рН, концентрация на кислород и редокс потенциал, биологичното производство на слуз, жлъчка и антитела както и физически аспекти включително структура на червата, перисталтика и време за преминаване на храната. 

Тънките черва съдържат нарастващ брой хиляди до няколкостотин милиона клетки на грам съдържание с частично толерантни към кислород Firmicutes и Proteobacteria като основен тип. Всичко това кулминира в долната част на червата където климаксните общности от до 100 милиарда клетки на грам пребивават до няколко дни тъй като транзитът в   дебелото черво   е  пъти по-дълъг от този в тънките черва. Микробиомът на дебелото черво е доминиран главно от анаеробни бактерии включително хиляди видове и милиони гени разпределени сред основните типове на Firmicutes (предимно Ruminococcaceae и Lachnospiraceae), Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia (Akkermansia). 

Екскретирана като изпражнения именно тази биомаса съставлява това, което обикновено се нарича чревен микробиом, който е свързан с множество заболявания и се повлиява и модифицира чрез диета и прием на лекарства. Той осигурява изходен материал за трансплантация на фекална микробиота (FMT) за която е доказано, че лекува пациенти с повтарящи се инфекции с Clostridioides difficile и други заболявания.

Важно е да се отбележи, че можем да живеем без дебело черво, но не и без тънко черво, което включва най-големите мукозни повърхности на нашето тяло където храната се усвоява и допълнително съдържа повечето чревни рецептори, имунни и нервни клетки. 

Въпреки, че е трудно да се подходи експериментално през последните години са разработени различни нови технологии, които включват катетри или капсули за вземане на проби, доставяне или проверка. В допълнение отпадъчни течности на тънките черва получени от илеостоми са изследвани и е установено, че съдържат до 100 милиона микроби на грам мокро тегло, които образуват персонализирани общности показващи дневен и нощен ритъм отразяващи приема на храна и обработката.

Функционален (транскриптомичен и целенасочен метаболомичен) и метагеномен анализ на такива проби разкриват колонизиращите Streptococcus и Lactobacillus spp, за да експресират голям резервоар от високоефективни транспортни системи, които се конкурират с гостоприемника за усвояване и използване на захари генерирайки лактат и ацетат, които са субстрати за Veillonella spp и след това се превръщат в пропионат.

Проучвания  използващи специално разработени катетри потвърждават тези общности и разкриват, че дуоденалната микробиота показва по-висока динамика корелираща с pH в сравнение с  чревното отделение с най-голяма повърхност и е отговорна за повечето захари, протеини и липиди, смилане и абсорбция.

Дуоденумът и неговите микроби се очертават като основен фактор в различни метаболитни и вероятно имунни заболявания. Установено е, че дуоденалните перфузии на живи или мъртви Lactobacillus spp влияят на имунния отговор на гостоприемника. Това е използвано за анализ на единична дуоденална доза Anaerobutyricum soehngenii (известен преди като Eubacterium hallii), които повишават нивото на дуоденална експресия на гена за регенериране на островен протеин 1В почти 10 пъти и също повишават серумния глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и вторичните жлъчни соли при пациенти с метаболитен синдром като по този начин потенциално обясняват  подобрената реакция към глюкоза.

Чревният микробиом и различни чревни и екстраинтестинални заболявания

Много проучвания изследващи чревният микробиом са извършени при специфични стомашно-чревни (GI) разстройства като възпалителни заболявания на червата (IBDs),  целиакия, синдром на раздранените черва (IBS),  колоректален рак (CRC), хронични чернодробни заболявания  или нарушения на панкреаса.

IBDs, прототипни възпалителни заболявания на червата са свързани с отклонение в състава на чревния микробиом и  се съобщава за факултативен анаеробен растеж особено при в контекста на активно възпаление и метаболитни нарушения, късоверижни мастни киселини (SCFA) и ацилкарнитинови пътища.

Анализ при кърмачета с риск от цьолиакия, друго често срещано възпалително чревно разстройство показва повишено присъствие на няколко микробни вида като Dialister invisus, Parabacteroides spp или Lachnospiraceae и определени метаболити като метаболити на триптофан преди началото на заболяването докато различни противовъзпалителни щамове като Faecalibacterium prausnitzii или Clostridium clostridioforme са намалени. 

IBS, често функционално разстройство на стомашно-чревния тракт се свързва с подтип IBS -специфични промени в микробиома на червата и свързаните с него метаболити като метаболизмът на пурин е особено засегнат.

Колоректарният рак, най-често срещаното злокачествено заболяване в долната част на червата е свързано с нарушен микробиом на червата и  с някои бактерии като Fusobacterium nucleatum, Escherichia coli или Bacteroides fragilis, някои от които произлизат от оралния микробиом.

Хроничните чернодробни заболявания особено напредналите чернодробни заболявания като чернодробна цироза се характеризират с микробни отклонения и данните от интервенционни проучвания с пребиотици, пробиотици и антибиотици са установили, че чревният микробиом играе ключова роля в тези заболявания.

Аденокарциномът на панкреаса все по-разпознато злокачествено заболяване в западния свят също е свързан с увреден чревен микробиом тъй като съставът на интратуморния микробиом засяга имунния отговор на гостоприемника и естествената история на заболяването.

Чревният микробиом е широко изследван през последните години при затлъстяване и свързани със затлъстяването разстройства като диабет тип 2 (T2D) и неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD). Много проучвания са се опитали да свържат променен чревен микробиом със затлъстяването и  интервенционални проучвания с определени бактериални щамове като Akkermansia muciniphila са показали ефекти върху параметрите свързани със затлъстяването.

Диабет   тип 2 също се характеризира с нарушен чревен микробиом при хора в азиатските и европейските популации. При диабет тип 2 микробните вариации са силно свързани с наличието на инсулинова резистентност и няколко проучвания предполагат, че микробиомът на червата влияе върху регулирането на глюкозата.

NAFLD в момента е най-често срещаното хронично чернодробно заболяване в западния свят и се счита за прототип на метаболитно разстройство при интерфейсът на затлъстяването, метаболитния синдром и диабет тип 2.

Има все повече доказателства, че оста чревен микробиом-черен дроб играе роля в NAFLD особено в случаи на фиброза и прогресия към по-напреднали стадии на заболяването като неалкохолна чернодробна стеатоза.

Няколко проучвания показват, че NAFLD се характеризира с растеж на някои Enterobacteriaceae, E. coli и намаляване на F. prausnitzii. Последните данни също предполагат, че отклоненията и нестабилността на микробиома на NAFLD могат да съществуват в продължение на много години и може дори да предшестват развитието на NAFLD и диабет тип2. 

ВИЖ ВСИЧКИ ОФЕРТИ ЗА ЧРЕВЕН МИКРОБОМ С ОТСТЪПКА ТУК!

Чревният микробиом и метаболитни нарушения

Има нарастващ брой стомашно-чревни и метаболитни нарушения  при които чревния микробиом е изследван. Чревният микробиом има важна роля в регулирането на множество аспекти на метаболитни нарушения. Това зависи наред с други фактори от производството на голямо разнообразие на метаболити от микробиотата и  техните взаимодействия с рецепторите на клетките на гостоприемника, които могат да активират или инхибират сигналните пътища и да бъдат или полезни или вредни за здравето на гостоприемника.

Бактериалните метаболити участващи в тези взаимодействия са много разнообразни и варират от малки молекули до големи макромолекули. Те включват странични продукти от бактериалния метаболизъм като късоверижни мастни киселини и сложни макромолекули необходими за бактериалната цялост като пептидогликан и липополизахариди (LPS).

Изобилието и наличността на тези метаболити зависят от микробния състав и от модулация на диетата и фактори на околната среда.

Късоверижните мастни киселини

Тънките черва са специализирани в разграждането, емулгирането и усвояването на хранителни вещества и малко хранителни вещества убягват от храносмилането. При нормални условия например <5 g/ден мазнини ще достигнат до дебелото черво. 

Същият принцип важи за храносмилането и усвояването на прости въглехидрати (разградени на захари молекули) и повечето протеини (преобразувани в аминокиселини) въпреки, че в зависимост от нивото на прием някои протеини ще достигнат до дебелото черво. 

Сложните въглехидрати като диетичните фибри са несмилаеми, което означава, че тялото няма необходимите ензими, за да ги смила и така не се усвоят от храносмилането в тънките черва. В дебелото черво обаче те могат да бъдат използвани като източник на енергия от специфични резидентни бактерии. Различни чревни микроби допринасят за метаболизирането на тези несмилаеми въглехидрати в различни късоверижни мастни киселини (SCFAs) напр. ацетат, бутират и пропионат. 

SCFAs са химически добре охарактеризирани и тяхното въздействие върху здравето e изследвано и доказано. Тези съединения регулират множество метаболитни пътища в червата както и в черния дроб, мастната тъкан, мускулите и мозъка. Днес е известно, че тези микробни метаболити допринасят за многобройни физиологични ефекти вариращи от модулиране на енергийната хомеостаза, глюкозен/липиден метаболизъм, възпаление и дори имунитет и рак.

Благодарение на поредица от експериментални изследвания са открити много от молекулярните механизми чрез които диета обогатена с ферментиращи диетични фибри (пребиотици) може да намали наддаването на телесно тегло, развитието на мастна маса, инсулиновата резистентност и енергийния прием.

Тези ефекти не се ограничават изключително до един вид ферментируеми въглехидрати тъй като микробната ферментация на устойчиво нишесте  или арабиноксилани в SCFAs произвежда подобни физиологични ефекти свързани с повишени плазмени нива на GLP-1 и PYY. Въпреки това химическата структура на ферментиращите влакна е пряко свързано с производствения профил на SCFA тъй като количеството генериран бутират, ацетат или пропионат  зависи от вида на влакната. Например инулинът е описан като пропионогенен докато устойчивото нишесте е по-бутирогенно. 

Трябва да се отбележи, че няколко бактерии на дебелото черво използват алтернативни пътища, за да произвеждат бутират от аминокиселини като лизин или пропионат от растителни съединения като фитат. Източниците на SCFA произлизат от диетата и могат да произхождат от гостоприемника чрез ферментацията на чревната слуз, която покрива чревните епителни клетки. 

Ключовата роля на микробиома върху секрецията на чревните пептиди е изяснена чрез използване на лабораторни модели при мишки без рецептори GPR43 или GPR41. Мишки без тези рецептори показват намалена секреция на GLP-1 и PYY след излагане на SCFAs или специфични пребиотици. В допълнение към тяхната добре позната роля и механизми на действие някои SCFA могат също така да упражняват различни функции.

Например бутиратът е описван много пъти като основен източник на енергия за клетките на дебелото черво за пролиферация и поддържане на чревната бариера. Последните доказателства показват, че бутиратът също така силно влияе върху микробната среда чрез комуникация с клетките на дебелото черво. 

Изобилието от кислород в луминалната част на червата и постепенно намаляващата  концентрация към епитела е ключово изискване за анаеробните бактерии да останат в непосредствена близост до епитела за разлика от факултативните анаероби като Enterobacteriaceae (тип Proteobacteria), които са показали, че увеличават риска от чревно възпаление. 

Бутиратът допринася за контрола на анаеробното състояние в дебелото черво чрез активиране на β-окислението в митохондриите. 

Множество статии посочват факта, че  заболявания са свързани и с намалено изобилие на бактерии, които произвеждат SCFAs предимно пропионат и бутират.  Такъв е случаят например с бактериите F. prausnitzii, A. muciniphila и др.

Конкретен случай е изследван за Anaerostipes и Anaerobutyricum spp, които генерират бутират от лактат в присъствието на ацетат използвайки ацетил-CoA пътя. Те могат да образуват трофични вериги в тънките черва както и в дебелото черво където различни от бактериите произвеждат лактат. Натрупването на лактат, нежелана киселина в чревната среда води до стомашно-чревни нарушения, което потенциално обяснява някои ползи от интервенциите с бутироген A. soehngenii при пациенти с метаболитен синдром.

Освен пропионат и бутират влиянието на сукцината също се изследва. Сукцинатът е най-известен като междинен продукт от цикъла на Кребс и се счита за субстрат за митохондриално окислително фосфорилиране, но също така е метаболитен продукт от бактерии. 

https://gut.bmj.com